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近期CDE連發了四條指導原則，其中三條（《體外基因修飾系統藥學研究與評價技術指導原則（試行）》《體內基因治療產品藥學研究與評價技術指導原則（試行）》和《免疫細胞治療產品藥學研究與評價技術指導原則（試行）》）關乎近年來快速發展的細胞和基因療法（CGT）領域，與發達國家接軌。2020年1月，FDA生物制品評估和研究中心頒布行業指南人類基因治療研究性新藥申請（IND）的化學、制造和控制（CMC）信息。而CDE的指導原則作為指導意見，不具有強制性；作為監管和評價的重要參考，將隨科學發展不斷修訂和完善。

難商業化不擋投資熱

截至2022年2月，FDA批準的22種CGT中，有14種是基于臍帶血的療法。其余包括2種基因療法、7種細胞療法和5種基因修飾細胞療法。總的來說，CGT僅占340種獲批生物制劑的7%。

目前有超過1000項正在進行的CGT臨床試驗已在ClinicalTrials.gov注冊。其中，絕大多數處于Ⅰ期和Ⅱ期試驗階段，這意味著它們離商業化還很遙遠，而且可能大多數都不會獲得批準，細胞和基因僅占臨床后期試驗的小部分。然而，令人鼓舞的是，在這樣一個新興市場中，早期細胞和基因試驗的比例占臨床活動的10%。

盡管獲得批準的藥物數量很少，但CGT公司吸引了越來越多的私人和公共投資。私募股權和風險投資的總體投資有所增長，2010-2021年，生命科學領域的復合平均增長率為18%。其中基因治療同期的平均增長率為59%；細胞治療增長了63%。投資從2020年的3.62億美元增長到2021年的近680億美元（約占生命科學領域所有私人投資的三分之一）。

根據Vision Research Re-ports，到2030年，CGT臨床試驗市場規模預計將達到484億美元，2021-2030年將以24.3%的復合年增長率增長。

強個性化暗藏新機遇

CGT不同于化學藥品和一般生物制品，不同類型產品制備工藝復雜程度、體內生物學特性及安全性風險、個體化應用等特性均與現有其他藥品存在顯著差異，給其監管法規體系的構建帶來諸多挑戰和不確定性。

與傳統的集中式制造模式不同，CGT分散式制造、跨區域劃分生產的制造方法擺脫了原有制藥企業的運營模式，即有可能在患者所在地提供生產，為患者定制。一方面克服了許多與大批量商品的制造和分銷相關的挑戰；但另一方面增加了制造運營成本和監管的難度，需要制定更為適合該領域的監管舉措。

模式轉變也給企業帶來重大的結構和組織變革。分散式制造很可能成為生物醫藥產業首選制造平臺，尤其是那些具有高度個性化的療法。可以通過價值鏈重構發揮技術持有方的特有優勢，創造專業水平的工作崗位，不受地域、交通和倉儲等條件限制，并靈活應對外部壓力和需求。為了實現這些潛在機會，需要制造技術和支持系統的進步，以及對CGT的監管方式進行重大改變以促進多地點制造。

重相關項催生硬品質

正如文件指出，基因療法的“制備過程以及質量控制等方面的差異直接影響到最終產品的安全性和有效性，且其來源可能不同，質量管理體系存在差異。為保證基因修飾系統質量符合臨床應用的要求，需對其進行充分的質量研究。”

而免疫細胞產品的“個性化較強、工藝復雜多樣、對環境敏感、非冷凍狀態下有效期較短，同時細胞本身具備體內生存、自主增殖和/或分化、細胞間相互作用等能力，其藥學研究應充分考慮產品的以上基本特征和特殊性，在符合不同階段技術要求的同時，藥學研究需要不斷優化和完善，提高產品的質量。”

因此細胞和基因治療產品的質量研究內容覆蓋所有可能與產品安全性、有效性相關的特性，具體研究項目應根據產品類型、作用機制、原材料和生產工藝決定。

安全為首要。以基因治療為例，需要解決兩方面的問題，首先是安全性，其次是靶向遞送和效率。體內基因轉移涉及將載體直接施用到目標組織；體外基因轉移需要收集患者的細胞靶標，細胞在培養中用載體處理。收獲表達治療性轉基因的細胞并回饋給患者，需要研究不同方法的異同。

體內、外基因療法質量風險雖有相似之處，但也存在一些差異。如體外基因療法，是來自患者的細胞，體外基因修飾后，經過體外培養、換液清洗步驟，修飾特性可能在回輸前得到控制，一些相關的雜質殘留可以經過質量控制后進行放行，需要結合體外基因修飾系統的設計進行質量研究與控制。

載體是核心。基因治療的主要目標是開發優質（即穩定且始終如一地制造）、安全且高效的載體，以將治療基因遞送至靶細胞以有效治療疾病。載體分為生物（病毒和細菌）和非生物載體，各有優點和局限性，需要解決載體進入組織細胞的穿透性問題；增強組織細胞和載體的特異性；增強載體與靶細胞的親和性；從而降低人體副作用，即免疫原性或者毒性，圍繞這三個方面進行研究。

總結

盡管傳統藥物和其他生物制劑的銷售額也在快速增長，但細胞和基因療法的強勁潛力將繼續吸引投資者的極大關注。隨著投資、運營和監管方面利好政策的不斷涌現；技術和模式不斷創新，CGT的準入或加快，患者可及性也越來越強。而采用既保證人類基因組生物信息的安全，又能促進國際技術協作的方式，我國有望成為全球CGT舞臺上的重要角色。

（來源：醫藥經濟報）